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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

《卿卿日常》温暖告别 热度口碑“高开疯走”见证暖冬爆款“小日常”******

　　1月8日，《卿卿日常》爱奇艺VIP会员专享见面会圆满落幕，正式与观众温暖道别。该剧由北京爱奇艺科技有限公司、新丽电视文化投资有限公司、狂欢者电影制作有限公司出品，改编自晋江文学城多木木多小说《清穿日常》，刘闻洋担任监制兼总制片人，赵启辰执导，纪桑柔、丁璐担任编剧，郑卓群担任剧本总监、编剧，杨蓓担任总制片人，王晓燕、高远担任制片人；白敬亭、田曦薇、陈小纭、刘冠麟领衔主演。

　　《卿卿日常》讲述了因为一场联姻擢选，来自天南海北的女孩们齐聚新川。韬光养晦的新川六少主尹峥（白敬亭饰），与只想努力落选、在老家安逸度日的李薇（田曦薇饰）意外结缘，共同开启了一段状况百出却又相映成趣的新生活。随着尹峥开府、上朝，二人逐渐口味相投、心意相通，携手共度三餐四季，并与其他性格命运各异的兄弟姐妹们相伴成长，一起书写着新川大家庭的温暖日常。

　　暖冬爆款数据多维领跑

　　治愈烟火气收获高口碑

　　从官宣到非会员收官，《卿卿日常》一路收获了极高的热度和口碑。开播前，该剧在爱奇艺站内预约量高达216万，位列新片期待榜第一名。开播仅144小时，热度值破万，打破爱奇艺热度值破万历史最快纪录，累计破万天数达16天。截至收官，爱奇艺热度值最高达10477，共揽全网热搜3755个，微博热搜共计2082个，#山峥海薇拦腰吻戏# #尹峥李薇三连吻# #卿卿日常大结局全员HE#等剧情向话题，及#卿卿日常空镜有多美# #卿卿日常东方美学#等品质向话题登上榜单，获得网友好评；抖音热搜共计474个，#卿卿日常主话题播放量高达106.6亿次，登上剧集榜TOP1，制作、剧情、情感、玩梗等精品短视频花式出圈。此外，达成猫眼2022喜剧年冠、云合2022年度集均V7，集均V30年冠、灯塔2022热播期集均播放指数年冠的好成绩。德塔文电视剧景气指数最高达2.156，成为11月榜TOP1；酷云全端播放市占最高达26.86，共23天夺得TOP1。同时，Vlinkage、骨朵、艺恩、艾漫等多平台数据登顶。

　　口碑方面，该剧取得豆瓣开分7.6的好成绩，更获得人民日报、新华网、光明网、中国新闻网、北京日报等官方媒体相继点赞。其中，人民日报评价“在人人渴望‘慢节奏’的时代背景下，《卿卿日常》以修缮和打整家宅、家庭成员聚会吃饭这一系列最为日常的事情，抓住大众的审美心理和文化需求，打破古装剧同质化、类型化的藩篱。”从观众肯定的“电子榨菜”到“电子羽绒服”，清甜烟火气治愈人心，温暖冬日的《卿卿日常》掀起全民追剧热潮，热度、口碑全面开花。

　　回望大结局，尹峥与李薇许下承诺，相守一生；又逢中秋佳节，尹峥的生日终于在亲友团聚中度过，场面温馨。新川新一轮的女子“擢选”拉开帷幕，与以往不同的是，“选秀”革新成了“选贤”，追寻理想的女子们相聚新川。会员收官日发布的《经年》MV为故事画上完满句点，随着希林娜依·高的倾情演唱，各角色的成长与改变悉数重现。“往事不可追，来日却还长”，道破该剧期盼与观众并肩向前、收获成长的美好希冀。

　　“反套路”古装生活流新表达

　　再度实现轻喜题材成功探索

　　《卿卿日常》播出至今，热度与口碑一路“高开疯走”，观众与各角色在笑泪交织的旅途中一起成长。剧中不少名场面和金句台词成为破圈热梗，鲜活的青春群像与他们之间美好的亲情、友情、爱情，鼓舞着观众更加积极乐观地生活。尹峥与李薇的“先婚后爱”，是携手共进的双向奔赴；开府宴上，郝葭（陈小纭饰）的到来是为友情义无反顾的坚定；从“普信”到“悔悟”，三少主尹岸（刘冠麟饰）在“经历霜与雪的洗礼后”终于明白爱人爱己的意义；“人长了嘴，就要把误会说清楚；生了耳，就要听旁人辩白。不要因为矫情，又或者害怕面对而逃避问题，来回扯皮，浪费光阴。”正是元英（刘令姿饰）的台词，被观众评为“人间清醒”的金句……剧中的三餐四季、人间烟火备受喜爱，女性间的真挚互助与人共情，“《卿卿日常》没有宫斗宅斗，只有大家连在一起的心。”获得观众点赞。

　　该剧摈弃虐恋、争斗等古装剧套路模式，通过美食、社交、创业、耕田等富有趣味的生活琐事，诠释出“新川无大事，都是小日常”的创作态度，“慢节奏”的诗意生活画卷徐徐展开，与观众携手描绘出向往的生活。剧中，每个“小家庭”都有各自的烦恼与幸福，每个人都有自己的目标和期许，在相互鼓励、彼此帮助的集体氛围下，他们最终都迎来了“所愿所想，美美与共”的温馨结局。故事落幕，角色们欢聚一堂与九川的故事告别，观众随着他们的“经年”，体会人间至味是清欢、一蔬一饭即幸福的生活哲理。

　　《卿卿日常》是爆款《赘婿》主创新丽传媒旗下“狂欢者”团队的又一力作，在创作品质与耀眼成绩上皆有共性。以最轻松逗趣、最“反套路”的方式传递鼓舞观众的力量，从“小”处着手，一步步走出“大”格局，在贴近观众、满足观众的娱乐需求的同时，传递积极正向的价值观念，是该团队被观众津津乐道的独特优势，也是行业内正积极解构的“爆款密码”。

　　新丽传媒旗下“狂欢者”团队在该剧中诚意倾注的诸多正向价值、新颖表达，不负观众的期待与喜爱，也是在爆款《赘婿》之后，再一次与时代同频共振，在古装轻喜题材上实现了成功探索。

　　近两年，在“降本增效，提质减量”行业思想核心下，影视市场的整体进化略显谨慎，新丽传媒作为一家老牌影视公司，在成熟的工业化制作优势加持下，日益凸显出其融入互联网生态的格局理念与创作势能，甚至在不同赛道拿出了爆款佳作。无论是网络电影层面与《赘婿》IP的联动，还是在播出期间连续21天拿下云合数据电视剧有效播放榜第一，豆瓣评分8.3分的谍战剧《叛逆者》，都足以说明坚持精品路线、回归内容为王的核心策略，是新丽传媒近几年的爆款口碑标签，更是公司致力于打造感动人性、温暖人心，引起观众共鸣作品的核心坚守。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）